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1在药物的发现与开发中药物安全性评价的策略和安排1

1.1引言1

1.2法规的要求4

1.3项目管理的基本要素7

1.4筛选在安全性评价中的应用和结果的解释10

1.4.1筛选的特征11

1.5开发战略和分阶段13

1.6关键的考虑18

1.7在安全性评价中的特例19

1.8小结20

参考文献20

2人用药物安全性法规23

2.1导言23

2.2美国药物法发展简史23

2.2.1《纯食品和药品法》（Pure Food and Drug Act） （1906年）23

2.2.2《食品、药品和化妆品法》（1938年）25

2.2.3主要的修正案（1962年）28

2.2.4 PDUFA （1992年）和FDAMA （1997年）30

2.3 FDAMA总结：后果和其他法规34

2.4美国法规纵览35

2.4.1法规：一般的问题35

2.4.2法规：人用药物35

2.4.3法规：环境影响37

2.4.4法规：抗生素38

2.4.5法规：生物制品38

2.4.6法规与法律40

2.5美国药物及器械安全性管理组织40

2.6药品的开发和审批程序43

2.7试验指导44

2.7.1毒性试验：传统药物44

2.7.2一般或全身毒性评价44

2.7.3遗传毒性评价47

2.7.4毒性试验：生物制品47

2.7.5毒性／安全性试验：细胞和基因治疗药物51

2.8毒性试验：特殊情况55

2.8.1口服避孕药55

2.8.2威胁生命的疾病（同情治疗）55

2.8.3旋光异构体56

2.8.4特殊人群：儿科和老年人的要求57

2.8.5罕用药物59

2.8.6植物药60

2.9国际性的药物法规和注册60

2.9.1国际协调会议（International Conference on Harmotization,ICH）60

2.9.2其他国际性的因素64

2.9.3安全性药理学67

2.10联合产品68

2.10.1 CDER和 CDR H管理医疗器械的程序69

2.10.2协调69

2.10.3仲裁69

2.10.4中心司法权70

2.10.5影响药物和设备决定的通用原则75

2.11结束语76

参考文献76

3信息来源：资料文件的创建与维护80

3.1传统的信息来源80

3.1.1申称80

3.1.2时间与经济因素80

3.1.3以前的资料81

3.1.4各种参考资料来源82

3.1.5资料查询程序84

3.1.6查阅已出版的文献及他人正在进行的研究84

3.2新的信息资源85

3.2.1信息种类85

3.3结束语88

参考文献89

4安全性与风险评估的筛选91

4.1简介91

4.2筛选的特点92

4.3筛选的应用95

4.4筛选的种类96

4.4.1一阶段筛选96

4.4.2连续性筛选96

4.4.3多层次筛选（或多阶段筛选）96

4.5标准值的确定以及应用97

4.6筛选资料的分析98

4.6.1单变量资料99

4.6.2多变量资料101

参考文献103

5药物安全性评价中的急性毒性试验106

5.1前言106

5.2剂量范围选择研究107

5.2.1致死性试验107

5.2.2在药物开发中应用剂量选择致死性数据115

5.3急性全身毒性特征118

5.3.1最小急性毒性试验119

5.3.2完全急性毒性试验124

5.3.3补充急性毒性试验128

5.3.4非啮齿类种属急性毒性试验129

5.3.5影响急性毒性试验的因素131

5.3.6剂量的选择133

5.4筛选135

5.4.1一般毒性筛选136

5.4.2特殊毒性筛选138

参考文献140

6遗传毒性145

6.1简介145

6.1.1 ISO及ICH对实验的要求145

6.2 DNA的结构146

6.2.1转录147

6.2.2翻译148

6.2.3基因调节148

6.2.4 DNA修复148

6.2.5点突变的性质151

6.2.6抑制基因的突变152

6.2.7加合物的形成152

6.2.8由插入序列引起的突变153

6.2.9突变与癌症的关系153

6.2.10致癌的遗传毒性与非遗传毒性机制154

6.2.11遗传损伤与可遗传性损伤155

6.2.12生殖效应155

6.3细胞遗传学156

6.3.1细胞遗传学损伤及后果156

6.3.2单个染色体损伤156

6.3.3染色体组损伤158

6.3.4试验系统158

6.3.5体外试验系统159

6.3.6细菌突变试验162

6.3.7对照165

6.3.8平板掺入试验169

6.3.9真核生物细胞突变试验169

6.3.10用于发现哺乳动物细胞突变的体外试验170

6.3.11体内哺乳动物致突变试验178

6.4体外细胞遗传学试验180

6.4.1细胞类型181

6.4.2中华仓鼠细胞系181

6.4.3人外周血淋巴细胞181

6.4.4阳性对照和阴性对照181

6.4.5细胞的给药处理182

6.4.6计数程序183

6.4.7数据的记录184

6.4.8结果的表示184

6.5体内细胞遗传学试验185

6.5.1体细胞试验185

6.5.2微核试验185

6.5.3生殖细胞试验186

6.5.4可遗传的染色体试验186

6.5.5生殖细胞的细胞遗传学试验186

6.6姐妹染色单体交换试验187

6.6.1 SCE与遗传毒性的关系187

6.6.2试验设计188

参考文献189

7亚慢性和慢性毒性研究202

7.1前言202

7.2目的202

7.3管理考虑203

7.3.1《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）203

7.3.2动物福利法规204

7.3.3研究设计的管理要求204

7.4研究设计和实施205

7.4.1动物205

7.4.2途径和设置剂量206

7.4.3测量指标208

7.4.4其他评价终点212

7.4.5组织病理学213

7.4.6研究设计214

7.5研究结果的解释和报告215

参考文献216

8发育和生殖毒性试验218

8.1前言218

8.2 ICH研究设计219

8.2.1雄性和雌性生育力及早期胚体发育到着床220

8.2.2胚-胎发育221

8.2.3有害效应222

8.2.4出生前和出生后发育222

8.2.5啮齿类单一研究和双研究设计223

8.2.6预试验224

8.2.7毒物动力学224

8.2.8研究的时间选择225

8.3方法学问题226

8.3.1系统性误差对照226

8.3.2饲料226

8.3.3临床病理学227

8.3.4妊娠子宫重量227

8.3.5着床计数和妊娠的确定229

8.3.6胎儿检查229

8.3.7发育体征232

8.3.8行为试验232

8.3.9检测对雄性生殖的效应233

8.4数据解释233

8.4.1统计学分析的应用233

8.4.2发育毒素可能的危害分类236

8.4.3发育与母体毒性之间的关系237

8.4.4人类危险性评价239

8.5发育毒性的体外试验242

8.6对于测定发育和生殖危害现有方法的评价243

参考文献244

9致癌性研究250

9.1导言250

9.2法规方面的要求和时间安排251

9.3动物的种属和品系252

9.4动物饲养254

9.5剂量选择255

9.5.1剂量组的数量255

9.5.2对照组的数量255

9.5.3剂量选择的原则256

9.6每组动物的数量257

9.7给药途径258

9.8实验周期258

9.9存活情况258

9.10测试终点260

9.11统计学分析263

9.12转基因动物模型264

9.12.1 Tg·AC小鼠模型265

9.12.2 Tg· rasH2小鼠模型266

9.12.3 p53+/-小鼠模型267

9.12.4 XPA-／-小鼠模型267

9.13结果解释269

9.13.1阳性结果的判定标准269

9.14统计学分析269

9.14.1精确检验269

9.14.2趋势检验270

9.14.3寿命表与存活分析271

9.14.4 Peto分析法272

9.14.5隐性（内脏）肿瘤的间隔选择272

9.14.6隐性（内脏）肿瘤的对数回归分析法（Dinse, 1985）273

9.14.7需避免使用的方法273

9.14.8历史对照资料的应用273

9.14.9人类相关性275

9.15结论277

参考文献277

10吸入药物的安全性评价283

10.1导言283

10.2呼吸系统283

10.3吸入气体和蒸汽的途径和吸收284

10.4吸入气溶胶的情况285

10.5气溶胶的吸收和清除287

10.6吸入气溶胶的药物毒性287

10.7吸入治疗药物的安全性评价方法289

10.8吸入毒性评价的指标291

10.8.1吸入的剂量292

10.8.2剂量-反应关系293

10.8.3接触浓度及其反应294

10.8.4浓度和时间（ct）与反应的乘积295

10.8.5吸入浓度的单位296

10.9吸入接触技术297

10.10毒性资料的用途300

参考文献301

11药物安全性评价中刺激性和局部组织耐受性311

11.1前言311

11.2原发性皮肤刺激试验312

11.2.1家兔筛选程序312

11.2.2研究程序312

11.2.3观察313

11.2.4结果评价313

11.3其他肠道外途径的刺激性试验314

11.4影响刺激性反应和试验结果的因素314

11.5试验的问题（和它们的解决）316

11.6眼刺激性试验316

11.6.1受试物筛选过程317

11.6.2家兔筛选过程317

11.6.3研究过程317

11.6.4观察318

11.7阴道刺激性试验319

11.7.1在雌性家兔中急性原发性阴道刺激性研究320

11.7.2在雌性家兔中重复给药的阴道刺激性试验321

11.7.3在摘除卵巢大鼠中重复给药的阴道刺激性试验322

11.8肠胃外刺激性／耐受性试验323

11.8.1肠胃外途径324

11.8.2肠胃外刺激性的试验系统325

11.8.3替代法328

11.9光毒性329

11.9.1理论和机制329

11.9.2影响光毒性／光致敏的因素331

11.9.3光毒性的预测试验332

11.9.4豚鼠333

11.9.5热原335

11.9.6血液相容性337

参考文献338

12生物技术产品临床前评价的特殊问题341

12.1前言341

12.2管理344

12.3临床前安全性评价346

12.4重组DNA技术348

12.4.1一般安全性问题349

12.4.2特殊毒理学问题349

12.5单克隆抗体技术350

12.5.1单克隆抗体的毒理学问题351

12.6生物工艺技术351

12.7基因治疗产品352

12.7.1载体353

12.7.2支持人应用的首次剂量的研究354

12.7.3基因和基因产品的分布354

12.7.4支持人多次用药的研究355

12.7.5不必要的研究355

12.7.6离体基因导入后的体内过程355

12.7.7基因或载体的改变356

12.7.8途径的改变356

12.7.9插入突变356

12.8疫苗357

12.8.1接种疫苗的途径357

12.8.2基因工程和疫苗开发359

12.9特殊挑战362

12.9.1纯度和同源性363

12.9.2免疫原性363

12.10计划一个安全性评价项目364

12.10.1动物模型366

12.10.2研究设计368

12.10.3给药频率和途径368

12.10.4时期369

12.10.5特殊毒性试验369

12.10.6程序设计考虑369

参考文献370

13剂型、途径和剂量设计372

13.1前言372

13.2机制373

13.3常见途径376

13.3.1皮肤途径376

13.3.2肠胃外途径377

13.3.3经口途径380

13.3.4次要途径390

13.3.5途径比较和对照392

13.4受试物的剂型392

13.4.1皮肤剂型396

13.4.2在皮肤、赋形剂和受试化学物之间的相互作用399

13.4.3经口给药剂型401

13.4.4肠胃外剂型402

13.5给药的计算403

13.6计算物质的需要量404

13.7辅药405

13.7.1辅药的管理405

13.8赋形剂和辅药411

参考文献418

14制药工业职业毒理学422

14.1前言422

14.2职业毒理学与药物安全性评价422

14.3美国和欧共体的管理需求425

14.4组织结构426

14.5药物职业毒理学的内容427

14.5.1资料分析和公布427

14.5.2资料的采用428

14.5.3危险性评价432

14.5.4雇员培训434

14.6职业毒理学在制药工业中的未来发展435

14.7结束语435

参考文献435

15免疫毒理学在药物开发中的应用438

15.1前言438

15.2管理的地位440

15.2.1 CDR H试验框架442

15.2.2 CDER临床研究新药申请（IND）指导原则443

15.3免疫系统概况445

15.4免疫毒性效应449

15.5免疫抑制449

15.5.1免疫抑制类药物451

15.5.2免疫刺激455

15.6对免疫系统的评价463

15.6.1免疫病理学评价464

15.6.2体液免疫467

15.6.3细胞介导的免疫468

15.6.4非特异性免疫470

15.6.5宿主抵抗力试验472

15.6.6变态反应473

15.6.7局部淋巴结试验（LLNA）477

15.6.8光过敏反应479

15.7试验方法479

15.7.1建议的试验方法479

15.7.2建议的结果评价方法482

15.8存在问题及未来的发展方向483

参考文献486

16非啮齿类动物研究494

16.1前言494

16.2啮齿类与非啮齿类实验设计的比较494

16.2.1动物数494

16.2.2研究工作的差异495

16.3非啮齿类模型495

16.3.1犬496

16.3.2雪貂499

16.3.3猪502

16.3.4非人类的灵长类动物509

16.4大动物研究的统计学515

16.4.1大动物毒理学研究中小样本的原因515

16.4.2断面分析与纵向分析516

16.4.3重复测定：优点516

16.4.4重复测定：缺点516

16.4.5大动物毒理学的一般准则517

16.4.6单变量（重复测定）技术：优点517

16.4.7单变量（重复测定）技术：缺点517

16.4.8多变量技术：优点517

16.4.9多变量方法：缺点518

16.4.10分析中考虑的其他设计因素518

16.4.11协变量：优点518

16.4.12协变量：缺点518

16.4.13丢失值521

16.5总结522

参考文献522

17体外试验技术在药物安全性评价中的应用527

17.1简介527

17.2历史展望527

17.3体外试验技术在工业中的应用528

17.3.1药物安全性评价中的体外试验530

17.4确定试验目的533

17.4.1数据生成和应用的目的533

17.5设计试验项目和创建数据库535

17.5.1采用新的试验系统的考虑536

17.5.2体外试验模型537

17.5.3当前的实例：组合试验538

17.5.4继续增加的进展：如何获得这些进展539

17.6试验原则概述540

17.7体外试验模型实例540

17.7.1肝细胞540

17.7.2眼刺激性试验的替代方法546

17.7.3体外肾细胞毒性556

17.8验证561

17.9展望562

17.10总结563

参考文献564

18在药物安全性评价中药物动力学和毒物动力学579

18.1前言579

18.2管理580

18.3原则581

18.3.1吸收582

18.3.2分布586

18.3.3代谢／生物转化589

18.3.4药物动力学595

18.4实验室方法596

18.4.1分析方法596

18.4.2采样方法和间隔600

18.4.3整体自动放射自显影607

18.5以生理学为基础的药物动力学（PBK）模型608

18.6考虑要点610

18.7生物技术药物611

参考文献612

19安全性药理学614

19.1前言614

19.2管理要求615

19.3研究设计与原则617

19.4器官系统的特殊检测618

19.4.1心血管618

19.4.2麻醉犬或灵长类血液动力学、ECG与呼吸研究618

19.4.3心脏传导研究619

19.4.4清醒啮齿类、犬及灵长类遥测研究619

19.4.5清醒犬6个导联ECG测定619

19.4.6记录心脏动作电位的系统619

19.4.7特殊情况：Q-T延长620

19.4.8 HERG与QT延长的相关性621

19.5中枢神经系统622

19.5.1完整动物的功能检测622

19.5.2分离组织检测626

19.5.3电生理方法627

19.5.4神经化学与生物化学检测628

19.6呼吸系统628

19.7次要的器官系统629

19.7.1胃排空速率与胃pH改变：一种新模型630

19.8总结631

参考文献631

20临床研究中人的耐受性和安全性评价：Ⅰ期临床试验和Ⅰ期临床试验以后的试验636

20.1药物的开发过程与安全性636

20.1.1药物动力学638

20.1.2临床试验受试者的安全性641

20.1.3临床试验的局限性647

20.2临床试验程序647

20.2.1特殊考虑651

20.2.2临床试验过程中的公共机构审查委员会（IRB）652

20.3药物的剂型和辅药656

20.4Ⅰ期临床试验的设计656

20.4.1首次用药：单次给药658

20.4.2首次人体试验：重复给药661

20.4.3给药途径662

20.5临床试验的安全性指标663

20.5.1评价安全性的全部方法664

20.5.2注意事项665

20.5.3临床生化检查669

20.5.4尿液分析669

20.5.5尿液筛选669

20.5.6发现新的诊断的实验室检验670

20.5.7眼科学检查670

20.5.8皮肤病学检查670

20.5.9临床试验中的死亡问题671

20.5.10行为评定量表、表现、性格和智力障碍测试671

20.5.11成人行为的分级评价673

20.5.12儿童行为评分和诊断等级表676

20.5.13心理测量和表现测试678

20.5.14个性分析测试680

20.6有害药物效应的评价680

20.6.1单一事件药物不良反应以病例为基础的因果关系评价682

20.7小结687

参考文献687

21上市后的安全性评价：药物不良反应（ADR）的监测、评价和报告690

21.1前言690

21.2药物因安全性问题撤市的原因694

21.3管理的要求696

21.3.1 15天报告与US定期报告697

21.4 ADR和ADE资料的处理699

21.4.1资料来源700

21.4.2报告所要求的信息701

21.5因果关系评价708

21.5.1因果关系评价的目的709

21.6采取改正措施的过程709

21.7药物因安全性问题撤市的法律后果710

参考文献711

22药物安全性评价中的统计学应用714

22.1前言714

22.1.1偏倚和随机误差717

22.1.2假设检验和概率值（P）717

22.1.3多重比较718

22.1.4效应大小的估计719

22.1.5统计学功能720

22.1.6描述性统计721

22.2实验设计722

22.2.1种属和品系的选择723

22.2.2抽样723

22.2.3剂量水平724

22.2.4动物数量724

22.2.5研究周期725

22.2.6分层725

22.2.7随机化725

22.2.8合适的对照组726

22.3资料记录730

22.4方法的选择730

22.5统计分析：总体考虑732

22.5.1变量的分析732

22.5.2病理表现的联合作用733

22.5.3对病变严重程度进行量化734

22.5.4使用简单方法避免复杂假设734

22.5.5所有数据的应用735

22.5.6合并、综合和分层735

22.5.7趋势分析、低剂量外推和未观察到有效作用剂量估计736

22.5.8假设和局限性738

22.5.9年龄的调整739

22.5.10整体考虑观察值740

22.5.11实验单位和观察单位741

22.5.12缺失数据741

22.5.13使用历史对照数据742

22.5.14数据检查和准备的方法742

22.5.15散点图743

22.5.16数据齐性的Bartlett检验745

22.5.17统计学中的拟合度检验746

22.5.18随机化747

22.5.19数据转换748

22.5.20探究性数据分析749

22.6分类数据和等级数据的假设检验751

22.6.1 Fisher精确检验751

22.6.2假设和局限性752

22.6.3 2×2卡方检验752

22.6.4假设和局限性753

22.6.5 R×C卡方检验753

22.6.6假设和局限性754

22.6.7 Wilcoxon秩和检验755

22.6.8任意分布的多重比较755

22.6.9假设和局限性756

22.6.10 Mann-Whitney U检验756

22.6.11假设和局限性757

22.6.12 Krusal-Wallis非参数方差分析法757

22.6.13假设和局限性757

22.6.14 Log-Rank检验758

22.6.15假设和局限性759

22.7假设检验：单因素参数检验760

22.7.1 Student t检验（非配对t检验）760

22.7.2假设和局限性761

22.7.3 Cochran t检验761

22.7.4假设和局限性762

22.7.5 F检验762

22.7.6假设和局限性763

22.7.7方差分析（ANOVA）763

22.7.8假设和局限性764

22.7.9 Post hoc检验764

22.7.10 Duncan多重检验765

22.7.11各组之间例数相等的资料（N1=N2）765

22.7.12各组之间例数不等的资料（N1≠N2）765

22.7.13假设和局限性766

22.7.14 Scheffe多重比较766

22.7.15假设和局限性767

22.7.16 Dunnett's t检验767

22.7.17假设和局限性767

22.7.18 Williams t检验768

22.7.19协方差分析768

22.7.20假设和局限性770

22.7.21模型770

22.7.22直线回归771

22.7.23假设和局限性772

22.7.24概率单位转换和回归772

22.7.25假设和局限性773

22.7.26非直线回归773

22.7.27假设和局限性774

22.7.28相关系数774

22.7.29假设和局限性775

22.7.30 Kendall秩相关系数775

22.7.31假设和局限性776

22.7.32趋势性分析776

22.7.33假设与局限性778

22.8减少试验多维性的方法779

22.8.1分类779

22.8.2统计图表781

22.8.3多维与非计量性标度784

22.8.4聚类分析785

22.8.5傅里叶或时间分析786

22.8.6寿命表786

22.9二次文献分析788

22.9.1选择分析研究对象788

22.9.2综合（定量）分析789

22.9.3方法学的（定性）分析789

22.10 Baysian推断790

22.10.1 Bayes理论与安全性评价研究790

22.10.2 Bayes理论与动物个体评价792

22.11安全性评价中资料分析的应用794

22.11.1体重和器官重量794

22.11.2临床化学796

22.11.3血液学796

22.11.4组织病理损伤的发生率797

22.11.5致癌性797

参考文献799

附录A与管理有关的毒理学缩略词805

附录B非临床研究（动物）中临床观察术语和专业词汇809

附录C著名的管理网址812

附录D在治疗性制剂临床评价中所用术语总汇817